Поблизу села виявлено археологічні пам’ятки черняхівської культури.
Перша писемна згадка — 1545 року, згідно з актами Кременецького замку згадане як володіння шляхтичів Дедеркало-Волковських.
Жителі Великих Дедеркал брали участь у Національно-визвольній війні українського народу під проводом Богдана Хмельницького (1648—1657).
1735 року коштом А. Вишпольського спорудили костел із монастирем. У 1760 р. М. Прейс та його дружина Тереза надали кошти для побудови кам’яного костелу на честь Воздвиження Хреста та монастиря (нині — храм Ікони Спасителя, переданий громаді УПЦ КП). У 1772 р. в селі споруджено католицький монастир, оточений кам’яним муром із вежами.
Після ІІІ поділу Речі Посполитої 1795 р. Великі Дедеркали увійшли до Кременецького повіту, стали центром Дедеркальської волості.
У другій половині XIX століття в селі діяли водяний млин, крупорушка, олійня, 3 ремісничі майстерні, кілька невеликих торговельних закладів.
1893 р. до Великих Дедеркал з Острога переведено учительську семінарію (під час І світової війни її евакуювали до Бахмача), працювало однокласне училище, перетворене наприкінці 19 століття на двокласне (до 1919 р.).
Влітку 1915 р. село перебувало у фронтовій зоні, зазнало великих руйнувань.
16 червня 1919 року під селом Малі Дедеркали відбувся бій козаків 1-го кінного полку ім. М. Залізняка Дієвої армії УНР з більшовиками. В цьому бою загинув ударний відділ сотника Антона Юницького з дев’яти козаків та старшин. Тіла загиблих були нелюдсько понівечені ворогом. Загиблі вояки були поховані селянами в селі Великі Дедеркали 17 червня 1919 року в братськiй могилі. В могилі поховали сотника Антона Юницького, хорунжого Олександра Харченка, чотового Макара Пилипенка, козака Івана Хижого, козака Панаса Морозового та 4 невідомих вояків.
Мало статус райцентру (жовтень 1940 — грудень 1961 років), потім увійшло до Шумського району.
